Autoanticorpii din diabetul zaharat tip 1
Atunci cand vorbim de autoanticorpi, vorbim despre acele celule care actioneaza impotriva propriului organism. In diabetul zaharat spre exemplu autoanticorpii sunt responsabili de distrugerea celulelor beta pancreatice, dar nu numai.
Celulele beta pancreatice sunt celulele producatoare de insulina.
De-a lungul timpului in sangele pacientilor cu diabet zaharat tip 1 au fost indentificati numerosi autoanticorpi circulanti. Nu se poate preciza insa exact cat de importanti sunt din punct de vedere patogenic.
Desi in serul pacientilor cu DZ tip 1 au fost identificati multi autoanticorpi circulanti, despre nici unul nu se poate spune cu exactitate cat este de important din punct de vedere patogenic.
Autoanticorpii pot servi ca markeri (martori) valorosi ai procesului de distructie β-celulară. Majoritatea indivizilor care fac DZ tip 1 sunt pozitivi pentru unul sau mai multi autoanticorpi la debutul bolii sau inainte de imbolnavire.
Unii subiecti devin negativi in perioada prediabetica, fara sa dezvolte boala, acest lucru putand sa insemne o insulita tranzitorie sau un raspuns imunologic nespecific asociat unor infectii (de exemplu, urliana).
AUTOANTICORPII DIN DIABETUL ZAHARAT TIP 1
Anticorpii anticelula insulara pancreatica sau ICA
Inca din anul 1974 se stie ca, daca serul pacientilor cu poliendocrinopatie si DZ tip 1 este pus in contact cu sectiuni de pancreas si apoi cu anticorpi fluorescenti anti-IgG, sectiunile devin fluorescente. Prin urmare, serul pacientilor contine anticorpi din clasa IgG, care reactioneaza cu antigene pancreatice. Acestia au fost denumiti ICA.
In raport cu celulele lor „tinta”, ICA se subdivid in „restrictivi” sau „selectivi”, ce afecteaza predominant celulele β, si „nerestrictivi” sau „neselectivi”, orientati impotriva tuturor celulelor insulare. Evidentierea acestora din urma se asociaza cu un risc mai mare de aparitie a DZ tip 1, in comparatie cu a celor dintai.
Desi existenta autoanticorpilor a fost descrisa cu peste 30 de ani in urma, antigenele impotriva carora sunt indreptati nu sunt cunoscute in totalitate. La pozitivitatea ICA contribuie GAD-65, ICA-512 (IA-2), gangliozidele si alte antigene necunoscute inca.
ICA se intalnesc la 69-90% dintre cazurile de DZ tip 1 nou-diagnosticat, nivelul lor seric scazand in timp o data cu distrugerea celulelor β, astfel incat, dupa 10 ani de evolutie, doar 5-10% dintre cazuri mai au acest marker in ser.
Un titru mare prezice o pierdere rapida a functiei β-celulare. Prezenta lor este decelata in medie la 3% dintre rudele de gradul I ale pacientilor cu DZ tip 1 si la 0,2-0,4% dintre subiectii proveniti din populatia generala.
Majoritatea cazurilor viitoare de DZ tip 1 provin din subgrupul rudelor ICA+, riscul de imbolnavire fiind de aproximativ 25% daca subiectul in cauza are varsta mai mare de 5 ani. Riscul creste semnificativ la vârste mai mici sau genotip de risc mare (cum sunt heterozigotii DR3/4).
La pacientii cu diagnostic clinic de DZ tip 2, ICA sunt identificati intr-o proportie variabila, care se situeaza in jurul valorii de 10%, fiind de 21% la grupa de varsta 25-34 ani si de doar 4% la grupul de varsta 55-65 ani. Prezenta lor prezice esecul precoce al tratamentului cu sulfonilureice si necesitatea insulinoterapiei, aceste cazuri putand fi de fapt DZ tip 1 cu evolutie lenta (asa-numitul LADA).
Din cauza numeroaselor antigene implicate in reactia ICA, precum si a variabilitatii intre tesuturile pancreatice utilizate, testul ICA nu a putut fi standardizat multa vreme. Dupa numeroase discutii, s-a convenit ca rezultatele sa fie exprimate in unitati Juvenile Diabetes Foundation (uJDF), valorile normale fiind <4 uJDF. Laboratoarelor care determina ICA li s-a pus la dispozitie un ser de referinta avand un titru ICA de 80 uJDF, iar dilutiile acestuia sunt comparate cu serul de analizat.
Testarea ICA este dificila, presupunand disponibilitatea unor sectiuni de pancreas. Desi ea a fost considerata mult timp „standardul de aur” al screeningului in diabetul preclinic, la concentratii „de granita” ale anticorpilor, reproductibilitatea testelor pentru ICA este mica. Din aceste motive, acum se prefera determinarea AAP asa-zis „biochimici”, in mod special a anticorpilor antiinsulinici (IAA), antidecarboxilază a acidului glutamic (GADA), anti-IA-2 (IA-2A) si anti-ZnT8 (ZnT8A).
Anticorpii antiinsulinici
Ei sunt definiti ca autoanticorpii ce leaga insulina la indivizii care nu sunt insulinotratati. Au fost descrisi pentru prima data in anul 1963.
Pe langa cazurile de DZ tip 1 recent diagnosticat, IAA au fost evidentiati si la subiecti prediabetici, corelandu-se cu rata de distructie a celulelor β. Probabilitatea aparitiei DZ in interval de 5 ani la persoane aflate la risc genetic, pozitive doar pentru IAA, este mica, dar ea creste la 50-70% daca subiectul este pozitiv atat pentru IAA, cat si pentru ICA.
Trebuie spus ca metodologia actuala de determinare nu poate separa IAA spontani de cei indusi de insulinoterapie si, in consecinta, istoria lor naturala in evolutia DZ tip 1 nu a putut fi investigata.
IAA au fost gasiti si in serul pacientilor cu alte afectiuni, fara ca semnificatia lor sa fie cunoscuta in aceste cazuri: boala Graves-Basedow, tiroidita Hashimoto, boala Addison, hepatita cronică, anemie Biermer, lupus eritematos sistemic si poliartrita reumatoida.
Metodele de laborator preferate pentru determinarea lor sunt cele radio-imunologice (RIA), acuratetea lor fiind superioară tehnicilor imuno-enzimatice (ELISA).
Anticorpii antidecarboxilaza a acidului glutamic
GADA au fost detectati pentru prima data la pacientii cu o boala neurologica rara, numita sindromul barbatului rigid („stiff-man” syndrome), caracterizata prin alterarea neurotransmiterii prin GABA. In anul 1982, in serul pacientilor cu DZ tip 1 au fost identificati autoanticorpi impotriva unei proteine insulare de 64 de kDa, care s-au dovedit a fi de fapt GADA.
Acesti autoanticorpi sunt prezenti la 52-82% dintre caucazienii cu DZ tip 1 in momentul diagnosticului. Spre deosebire de ICA, pozitivitatea lor este constanta pe parcursul evolutiei bolii, astfel, incat, si dupa 10 ani de urmarire, pacientii continua sa aiba acesti autoanticorpi in ser.
De asemenea, la un procent important (70-90%) al subiectilor la risc pentru DZ tip 1, s-a depistat prezenta GADA chiar cu 10 ani inainte de diagnosticarea bolii, acesti anticorpi neparand sa inregistreze fluctuatii. Rudele de gradul I prezinta GADA in proporţie de 3-9%, iar populatia generala 0-3%.
La fel ca în cazul ICA, prezenţa GADA la pacientii cu diagnostic clinic de DZ tip 2 prezice necesitatea tratamentului insulinic. Datorită persistentei lor mai indelungate in ser, GADA sunt pozitivi mai frecvent decat ICA la pacientii cu LADA. De aceea, determinarea lor in locul ICA creste probabilitatea identificarii cazurilor de LADA printre pacientii cu diagnostic fenotipic de DZ tip 2.
Titrurile cele mai mari ale GADA nu se inregistreaza in DZ tip 1, ci in sindromul barbatului rigid si in poliendocrinopatia autoimuna.
Dintre testele folosite pentru determinarea GADA, cele mai sensibile si mai specifice sunt cele radio-imunologice.
Anticorpii anti-IA-2 si anti-IA-2β
Aceşti doi autoanticorpi sunt in buna masura superpozabili, dar au fost raportate si cazuri cand ei apar independent unul de celalalt.
IA-2A apar mai frecvent decat IA-2βA la pacientii cu DZ tip 1, proportia pacientilor nou-diagnosticati, care au in ser acesti autoanticorpi, fiind intre 32 si 75%, chiar mai mare la varste tinere. In ordine cronologica, ei sunt ultimii dintre autoanticorpii „biochimici” care se pozitiveaza; prin urmare, prezenta lor semnifica un risc de aparitie a DZ tip 1 in viitorul apropiat. Acesti autoanticorpi au putut fi detectati si la cazuri ICA+/GADA– si, de aceea, pot fi considerati markeri independenti ai bolii.
La rude de gradul I s-a semnalat prezenta IA-2A in 1,5-5,3% dintre cazuri, iar in populatia generala in 0-3%.
Testele preferate pentru determinarea lor sunt cele radio-imunologice.
Anticorpii anti-transportor al zincului specific insulelor
ZnT8A sunt prezenti in majoritatea cazurilor de DZ tip 1. Cei mai multi pacienti au autoanticorpi ce recunosc ambele variante ale antigenului, dar exista si situatii in care sunt prezenti doar autoanticorpi orientati impotriva uneia dintre ele.
Determinarea ZnT8A se face pentru stabilirea tipului de DZ, atunci cand ceilalti anticorpi „biochimici” sunt absenti.
La populatia aflata la risc pentru aparitia DZ tip 1, determinarea ZnT8A se face in cazul pozitivitatii numai a unui singur anticorp. In aceste cazuri, pozitivitatea ZnT8 creste mult probabilitatea progresiunii catre DZ.
Alti autoanticorpi
Pe langa autoanticorpii mai sus mentionati, care au fost indelung studiati, au mai fost descrisi si altii. Importanta lor pentru predictia imbolnavirii este, insa, mult mai mica.
Acestia sunt:
- autoanticorpii anti-CPH;
- autoanticorpi anti-chimotripsinogen;
- autoanticorpi anti-albumină serica bovină;
- autoanticorpi anti-GLUT-2;
- autoanticorpi anti-HSP.
Dupa prezentarea acestor informatii despre marker-ii autoimunitatii in DZ tip 1, trebuie lamurite trei aspecte:
- momentul initierii autoimunitatii β-celulare;
- succesiunea de aparitie a autoanticorpilor;
- antigenul tinta.
Referitor la primul aspect, studiile desfasurate in randul rudelor de gradul I ale probanzilor cu DZ tip 1 au adus marturii in sprijinul observatiei ca autoimunitatea β-celulara exista cu mult timp inaintea debutului hiperglicemiei patente, chiar daca datele nu sunt intru totul concordante.
Definirea succesiunii de aparitie a autoanticorpilor este de mare interes, deoarece autoantigenul impotriva caruia se produc primii anticorpi este, probabil, cel implicat in initierea autoimunitatii β-celulare.
Autoanticorpii ce se produc ulterior – autoanticorpi secundari – sunt de importanta mai redusa, desi constituie marker-i utili in aprecierea riscului de dezvoltare a DZ tip 1.
O serie de studii longitudinale, ce urmaresc ordinea aparitiei autoanticorpilor la rudele de gradul I ale pacientilor cu DZ tip 1, arata ca primii se pozitiveaza IAA.
Majoritatea autorilor sunt de parere ca ulterior apar GADA si ICA si, asa cum am mai spus, ultimii sunt IA-2A. Dat fiind ca IAA sunt primii anticorpi in ordine cronologica, antigenul initiator este probabil insulina, fara a putea exclude GAD-65 sau alt antigen neidentificat.
Sursa: Viorel Serban – Tratat roman de boli metabolice
