Incretine

Cand vorbim despre incretine vorbim despre o clasa de antidiabetice orale si injectabile mai recenta. Efectul incretinic a fost descris in urma cu aproximativ 80 de ani, dar a fost cel mai bine caracterizat in anul 1986 de Michael Nauck si colaboratorii.

Acesti cercetatori au administrat per os, unor subiecti sanatosi, 50 g de glucoza, obtinand o anumita crestere a glicemie si a insulinemiei. Acelorlasi subiecti le-a fost injectata, apoi, glucoza, prin infuzie continua, debitul acesteia fiind reglat in asa fel, incat sa determine o crestere similara a glicemie ca si glucoza administrata oral (infuzie izoglicemica).

Desi excursiile glicemice au fost similare, administrarea glucozei pe cale orala a dus la o crestere mai importanta a insulinemiei, in comparatie cu cea obtinuta prin infuzia intravenoasa.

Aceasta diferenta a fost denumita efect incretinic, deoarece este generata de incretine, ca urmare a stimularii exercitate de alimente.

Denumirea de incretine este un acronim al sintagmei: INtestinal seCRETion of INsulin.

Aproximativ 70% din secretia de insulina indusa de incarcarea cu glucoza orala se datoreaza efectului incretinic.

Aceiasi autori au repetat experimentul si la pacientii cu DZ tip 2 si au constatat ca, in cazul acestora, efectul incretinic este mult diminuat. Deficitul incretinic putand reprezenta o consecinta a hiperglicemiei sau din contra o cauza a ei.

Unele cercetari recente au avansat opinia ca aceasta disfunctie este prezenta cu mult timp inainte de diagnosticul DZ tip 2 si ca este posibil ca ea sa joace un rol important in declinul inexorabil al functiei beta celulare.

Principalele incretine sunt:

• GLP-1;
• polipeptidul insulinotropic dependent de glucoza (GIP).

GLP-1 este sintetizat, in cea mai mare parte, in celulele L, localizate in portiunea distala a peretului intestinal (ileon si colon).

El este un produs al transcriptiei genei proglucagonului, fiind prezent sub 2 forme biologic active: polipeptidul de 31 de aminoacizi GLP-1-(7-37) si polipeptidul de 30 de aminoacizi GLP-1-(7-36)NH2.

Secretia de GLP-1 din celulele L este dependenta de prezenta nutrientilor in lumenul intestinal, secretagogele acestui hormon fiind hidratii de carbon, proteinele si lipidele.

Timpul de injumatatire (T1/2) al GLP-1 este de 2 minute, hormonul fiind rapid inhibat de enzima DPP-4, iar calea de eliminare principala este cea renala.

GIP este un polipeptid compus din 42 de aminoacizi, ce deriva dintr-o molecula mai mare (ProGIP), secretat de celulele endocrine K, din peretele intestinului proximal (duoden si prima portiune a jejunului).

La fel ca in cazul GLP-1, timpul de injumatatire pentru GIP este scurt (5 minute). Enzima care il degradeaza este tot DPP-4 si calea de eliminare este cea renala.

Incretinele isi exercita efectele biologice prin legarea de receptori specifici (GLP-1R, respectiv GIP-R) localizati in membrana diverselor celule.

Interesul cercetatorilor s-a axat in mod special asupra GLP-1, din doua motive:

• efectele sale metabolice sunt mai complexe;
• la pacientii cu DZ tip 2, GLP-1 isi pastreaza actiunea insulinotropica, desi concentratia sa plasmatica este mai mica (GIP are concentratii cvasinormale, dar efect insulinotropic diminuat).

INCRETINE – EFECTE BIOLOGICE

Cel mai important efect al GLP-1 este cel exercitat asupra celulelor pancreasului endocrin:

• stimularea secretiei de insulina (in celula beta);
• inhibarea secretiei de glucagon (in celula alfa);
• ambele actiuni fiind dependente de glicemie.

injectarea continua, in mod experimental a GLP-1, la pacientii cu DZ tip 2 si hiperglicemie, determina cresterea insulinemiei si reducerea concentratiei serice a glucagonului, consecinta este scaderea glicemiei.

Pe masura ce glicemia se apropie de normal, efectul hormonului asupra secretiei insulinei si glucagonului diminua, anulandu-se in conditii de normoglicemie, chiar daca perfuzia cu GLP-1 continua.

Explicatia pentru actiunea dependenta de glicemie a incretinei este furnizata de mecanismul sau molecular de actiune:

• legarea GLP-1 de receptorii adenilatciclazei;
• acumularea intracelulara a AMP-c;
• stimularea secretiei de insulina, in functie, insa, de existenta unei concentratii suficiente de calciu intracelular.

Acest lucru se intampla in conditiile unor glicemii crescute, caz in care glucoza patrunde in celula beta, este metabolizata, duce la cresterea raportului ATP/ADP, inchiderea canalului K-ATP, mentinerea membranei celulare in stare de depolarizare, deschiderea canalului de calciu dependent de voltaj, urmata de influxul calciului.

La valori normale ale glicemiei, cand concentratia intracelulara a calciului este foarte mica, efectul incretinei este, practic, absent.

GLP-1 induce si cresterea sensibilitatii la insulina a celulei beta, prin cresterea expresiei transportorului GLUT-2 si a activitatii glucokinazei.

In celula alfa pancreatica, hormonul inhiba secretia de glucagon, intr-un mod dependent de glicemie, printr-un mecanism de actiune similar cu acela din celula beta.

Receptorii GLP-1 sunt prezenti si in alte organe si sisteme, in afara de pancreas: stomac, cord, plamani, sistem nervos central si periferic, rinichi, intestin. Aceasta explica numeroase efecte extrapancreatice ale hormonului:

• incetinirea evacuarii gastrice de catre GLP-1 produce o senzatie de satietate prelungita si aplatizarea excursiilor glicemice postprandiale, prin intarzierea absorbtiei carbohidratilor;
• prin actiunea la nivelul sistemului nervos central, GLP-1 induce si o scadere a apetitului. Pentru prezenta incretinei in sistemul nervos central, exista doua ipoteze: prima este productia de GLP-1 in creier, in timpul aportului alimentar, iar cea de-a doua preluarea din circulatia generala, a GLP-1 sintetizat in celulele L;
• scaderea in greutate este consecinta efectului hormonului atat asupra sistemului nervos central, cat si asupra stomacului;
• in culturi celulare, GLP-1 a dus la cresterea masei celulelor beta, prin stimularea proliferarii si a neogenezei acestora si prin reducerea ratei apoptozei;
• din punct de vedere teoretic, administrarea incretinei ar putea duce la regenerarea masei beta celulare la pacientii cu DZ tip 2, acest efect nefiind insa demonstrat in vivo;
• cardioprotectia se refera la ameliorarea cineticii ventriculului stang si a performantei cardiace la pacientii post-infarct miocardic acut, mecanismele de actiune fiind complexe si reprezentate, in primul rand, de actiunea asupra endoteliului.

Actiunile incretinelor au o durata foarte scurta, hormonii fiind degradati in cateva minute de catre DPP-4 (CD26), o serin-proteaza ubicuitara, cu expresie mai crescuta in celulele intestinale, renale, endoteliale capilare, hepatice si in leucocite si prezenta sub o forma solubila, in plasma.

Inactivarea se produce, in proportie de peste 50%, in capilarele intestinale, aproape de locul de eliberare a GLP-1 si GIP.

INCRETINE – GLP-1

• stimuleaza, dependent de glicemie, sinteza si secretia de insulina din celula beta pancreatica.
• inhiba, dependent de glicemie, sinteza si secretia de glucagon din celula alfa pancreatica;
• promoveaza sensibilitatea la insulina a celulei beta;
• intarzie evacuarea gastrica;
• reduc pofta de mancare;
• reduc greutatea corporala;
• cresc masa beta celulara la modele experimentale;
• realizeaza cardioprotectia.

INCRETINE – GIP

• stimuleaza, dependent de glicemie, sinteza si secretia de insulina din celula beta pancreatica;
• posibil intarzie evacuarea gastrica;
• cresc masa beta celulara la modele experimentale.

MEDICATIA BAZATA PE ACTIUNEA INCRETINELOR

Prin efectele lor biologice, incretinele si, in mod special, GLP-1 reprezinta o solutie atractiva pentru tratamentul farmacologic al DZ tip 2.

Timpul de injumatatire foarte scurt face posibila utilizarea lor ca atare doar sub forma infuziei continue.

Exista doua posibilitati de folosire a potentialului incretinelor in terapia DZ tip 2:

• administrarea unor peptide cu proprietati asemanatoare GLP-1, dar rezistente la degradarea DPP-4 (calea agonistilor receptorilor GLP-1 sau incretin-mimeticele);
• folosirea unor preparate ce inhiba actiunea DPP-4, crescand concentratia GLP-1 si GIP endogene (clasa inhibitorilor DPP-4).

AGONISTII RECEPTORILOR GLP-1

Agonistii receptorilor GLP-1 sau incretin-mimeticele au actiune biologica asemanatoare hormonului nativ si rezistenta la actiunea enzimei DPP-4.

Exista mai multe molecule ce apartin acestei familii:

• exenatida (Byetta);
• liraglutidul (Victoza);
• albiglutidul;
• taspoglutidul;
• exenatida LAR (Bydureon).

Doar exenatida si liraglutidul se comercializeaza in Romania.

INHIBITORII DPP-4

DPP-4 este o serin-proteaza (dipeptidaza) ce exista sub doua forme: una legata de membrane si una solubila.

Sub actiunea DPP-4, GLP-1 si GIP sunt rapid degradate in peptide inactive. Inhibarea DPP-4 duce la prelungirea duratei de viata a incretinelor endogene, amplificand, prin urmare, efectele lor biologice.

In mod caracteristic, inhibitorii DPP-4 cresc de aproximativ 2 ori nivelul GLP-1 (crestere fiziologica), spre deosebire de agonistii receptorilor de GLP-1, care realizeaza concentratii mult mai mari ale hormonului (concentratii farmacologice).

Moleculele ce apartin acestei familii sunt numeroase:

• sitagliptina (Januvia);
• vildagliptina;
• saxagliptina (Onglyza);
• alogliptina;
• linagliptina;
• dutogliptina.

Numai sitagliptina si saxagliptina sunt inregistrate in Romania.