Neuropatia diabetica – mecanisme de producere
Neuropatia diabetica afecteaza in principal sistemul nervos periferic.
Sistemul nervos periferic cuprinde acele componente ale sistemului nervos, care se afla in afara creierului si a maduvei spinarii (cele doua formand sistemul nervos central: SNC).
Sistemul nervos periferic nu este protejat de oase sau de o bariera, cum este bariera hematoencefalica pentru creier (un fel de „filtru” al sangelui) sau coloana vertebrala pentru maduva spinarii.
Sistemul nervos periferic este alcatuit din 43 de perechi de nervi principali. Ei isi au originea in sistemul nervos central:
- 12 perechi se desprind din portiunea inferioara a creierului (nervii cranieni);
- 31 perechi se desprind din maduva spinarii (nervii spinali).
Rolul nervilor cranieni este acela de a inerva organele de simt si muschii capului. Un nerv cranian demn de mentionat este nervul vag sau nervul X. Nervul vag are cea mai extinsa distributie in corp. Dupa cum probabil ati retinut neuropatia diabetica afecteaza in principal fibrele nervoase lungi, tocmai de aceea tinem sa mentionam nervul vag.
Inervatia nervului vag nu este limitata doar la nivelul structurilor capului si gatului, ci se extinde si in torace si abdomen. Nervul vag indeplineste nenumarate functii printre care mentionam:
- stimuleaza productia de suc gastric;
- regleaza etapele digestiei;
- controleaza miscarile intestinului in faza digestiva;
- regleaza apetitul;
- regleaza transpiratia;
- participa la reglarea starii de spirit;
- participa la reglarea ritmului cardiac.
Lezarea bilaterala a nervului vag este incompatibila cu viata, din cauza intreruperii inervatiei parasimpatice a cordului.
Nervii spinali isi au originea in maduva spinarii si se desprind din aceasta la intervale regulate bine cunoscute. Nervii spinali contin atat fibre motorii, cat si fibre senzitive.
Nervii spinali se ocupa cu inervarea tuturor partilor corpului situate mai jos de gat. Fibrele senzitive si fibrele motorii ale nervilor spinali pornesc din maduva spinarii separat, insa se unesc pe parcursul traiectului si formeaza nervul. Desi sunt incluse in acelasi nerv, fibrele motorii actioneaza diferit de fibrele senzitive.
In cazul nervilor cranieni lucrurile nu stau chiar asa pentru ca cele doua fibre raman separate pe intregul traiect al nervului.
Sistemul nervos periferic are doua componente:
- sistemul nervos somatic controlat in mod constient;
- sistemul nervos autonom fara control constient.
Sistemul nervos somatic:
- colecteaza informatii din mediul extern de la organele de simt ce prezinta receptori specializati (nas, ochi, urechi);
- transporta aceste semnale catre sistemul nervos central prin fibrele senzitive;
- transmite apoi prin fibrele motorii mesajele de la nivelul sistemului nervos central catre muschii scheletici, ce pun corpul in miscare.
Sistemul nervos autonom:
- executa functiile automate, fara un efort mental constient din partea noastra;
- controleaza inima, plamanii, stomacul, intestinul, vezica urinara, organele sexuale si vasele sanguine;
- este alcatuit doar din fibre motorii ce pornesc de la maduva spinarii catre diferiti muschi;
- este compus din simpatic si parasimpatic;
- sistemul nervos simpatic si parasimpatic folosesc mediatori chimici acolo unde fibra nervoasa ajunge la organul tinta;
- cele doua componente au autonomie si afecteaza in mod diferit organele pe care le deservesc;
- sistemul nervos parasimpatic foloseste ca mediator chimic noradrenalina sau norepinefrina;
- sistemul nervos simpatic foloseste ca mediator chimic adrenalina sau epinefrina.
De retinut ca intregul sistem nervos autonom este controlat de hipotalamus, o zona din creier. Hipotalamusul primeste informatii despre orice variatie a componentelor chimice ale corpului si ajusteaza sistemul autonom pentru a stabili echilibrul.
NEUROPATIA DIABETICA – MORFOPATOLOGIE
In neuropatia diabetica fibrele nervoase sunt lezate, initial distal, urmand ca apoi lezarea lor sa evolueze spre centru, de tipul „dying back”.
Fibrele nervoase prezinta urmatoarele leziuni:
- demielinizari paranodale sau segmentare, asociate cu degenerare axonala cu evolutie centripeta;
- scaderea densitatii si degenerescentei waleriene a fibrelor nervoase mielinice;
- disparitia de fibre nervoase;
- ingrosarea axonilor;
- ingustarea capilarelor endoneuronale.
In zonele paranodale sau de-a lungul nervului se observa:
- demielinizare si remielinizare;
- disjunctie axo-gliala (pierderea structurilor de legatura dintre ansele de mielina – intrerupte la nivelul nodurilor Ranvieri – si axolema);
- procese regenerative anarhice, evidente in special in neuropatia hiperalgica.
La nivelul celulei Schwann se observa:
- hipertrofie;
- procese vasculare ce merg pana la distructie totala.
NEUROPATIA DIABETICA REVERSIBILA HIPERGLICEMICA
Daca vorbim despre neuropatia diabetica reversibila hiperglicemica, atunci principala cauza este reprezentata de dezechilibrul glicemic pe perioada lungi (saptamani sau luni).
Acest tip de neuropatie este reversibila pentru ca in aparitia sa intervin factori reversibili ca:
- hipoxia neuronala;
- cresterea glicolizei anaerobe;
- perturbari ale gradientelor ionice, responsabile de potentialul de actiune.
Fiind reversibila neuropatia diabetica hiperglicemica nu prezinta degenerari ale fibrelor nervoase sau demielinizari.
NEUROPATIA DIABETICA IREVERSIBILA SIMETRICA
In polineuropatia diabetica simetrica sunt afectati mai ales nervii cu fibre lungi si anume nervii membrelor inferioare si nervul vag.
Afectarea nervilor se face prin doua mecanisme:
- metabolic;
- ischemic.
MECANISMUL METABOLIC
Hiperglicemia este elementul patogenic principal, insa pe langa aceasta mai pot interveni si alti factori metabolici neglucidici ca: ateroscleroza si factorii ei de risc, cu ischemia consecutiva a trunchiurilor nervoase.
Hiperglicemia contribuie la aparitia neuropatiei diabetice prin mecanism metabolic pe trei cai:
- activarea caii poliol;
- glicozilarea non-enzimatica a proteinelor;
- stresul oxidativ.
ACTIVAREA CAII POLIOL
La persoanele sanatoase calea poliol transforma sorbitolul in fructoza (substante osmotic active) pentru a conserva apa in interiorul celulei nervoase si a proteja neuronul in cazul hipertoniei extracelulare.
La persoanele bolnave de diabet zaharat, calea poliol este exagerata, prin excesul de glucoza. Asadar celula nervoasa fiind o celula insulino-independenta, este bombardata de excesul de glucoza. Sub actiunea aldozoreductazei a carei afinitate pentru glucoza creste la glicemii mari, glucoza este transformata in sorbitol. In continuare sorbitolul sub actiunea sorbitol-dehidrogenazei se transforma intr-o cantitate excesiva de fructoza.
Atat sorbitolul, cat si fructoza se acumuleaza in celula nervoasa Schwann (celula producatoare de mielina) si in axoni, crescandu-le osmolaritatea. Osmolaritatea crescuta atrage apa in interior, cu balonizare si apoi cu degenerescenta axonala si demielinizare.
Exagerarea caii poliol induce scaderea concentratiei mioinozitolului in nerv si reducerea sintezei fosfatidilinozitolului (constituent membranar) si implicit, reducerea activitatii axonale a Na+K+ATP-azei, ceea ce determina diminuarea vitezei de conducere nervoasa si a utilizarii energiei in nervi.
Mai multe despre calea poliol – AICI.
GLICOZILAREA NON-ENZIMATICA A PROTEINELOR
Glicozilarea reprezinta o reactie chimica ce produce imbatranirea. Glicozilarea reprezinta legarea glucozei in exces de azotul proteinelor, lipoproteinelor si nu numai. Glicozilarea se face pe cale non-enzimatica, adica nu necesita enzime pentru a fi dusa la bun sfarsit.
In prezenta hiperglicemiei, organismul incearca sa metabolizeze in mod accelerat glucoza, pentru a scadea glicemia. Calea poliol, discutata mai sus si glicozilarea reprezinta modalitati prin care organismul incearca sa reduca valoarea zaharului din sange.
Rezultatul este atat scaderea glicemiei, cat si formarea unor produsi intermediari toxici care intra la randul lor in sinteza asa numitilor produsi avansati de glicozilare.
Produsii avansati de glicozilare sau AGE (advanced glycation end products) reprezinta o clasa heterogena (constituita din elemente diferite) de substante care ia nastere prin glicozilarea neenzimatica a proteinelor, lipoproteinelor sau acizilor nucleici sau mai exact prin fixare glucozei la azotul terminal al acestora.
Hiperglicemia determina glicozilarea ireversibila a proteinelor intra si extracelulare. Acest proces perturba functia tesutului conjunctiv, ubicuitar in organism. Tesutul conjunctiv reprezinta un tip de tesut format din celule distantate, intre care se afla fibre si un material denumit substanta fundamentala. Tesutul conjunctiv asigura conexiunea dintre celule, alte tesuturi si organe.
In patologia neuropatiei diabetice rolul glicozilarii este evidentiat de prezenta in tesutul nervos periferic al pacientilor afectati de neuropatie de produsi finali de glicozilare avansata.
Deasemenea se observa si prezenta unor receptori pentru produsii finali de glicozilare avansata ce permit trecerea acestora in nerv. In acest fel apare efectul toxic asupra neuronului, in special la nivelul portiunii distale a axonilor.
Glicozilarea non-enzimatica presupune doua tipuri principale de reactii:
- reactia Millard:
- glucoza impreuna cu proteinele formeaza o baza Schiff printr-un proces reversibil;
- baza Schiff formata sufera spontan o rearanjare Amadori;
- in final rezulta diversi produsi de glicozilare avansata: carboximetilizina, pirolina si pentozidina.
- formarea de alfa-oxoaldehide:
- oxoaldehidele sunt derivate din glucoza;
- ele reprezinta precursori importanti ai produsilor finali de glicozilare avansata;
- sunt reprezentate de: glioxal, metilglioxal, 3-deoxiglucozon.
STRESUL OXIDATIV
Stresul oxidativ este termenul folosit pentru afectiunile produse de moleculele de oxigen distrugatoare numite radicali liberi. Radicalii liberi sunt substante care deriva din compusi oxidati incomplet, care au trecut prin arderi partiale, avand in structura lor grupari de oxigen capabile sa initieze la suprafata membranelor celulare sau chiar in interiorul celulelor reactii agresive de oxidare.
Stresul oxidativ se defineste ca un dezechilibru intre oxidanti si antioxidanti, in favoarea oxidantilor. Stresul oxidativ ar putea juca un rol important in patogenia neuropatiei diabetice.
In diabetul zaharat se observa:
- marirea productiei de radicali liberi ai oxigenului;
- scaderea clearance-ului radicalilor liberi.
Concentratiile crescute de radicali liberi altereaza structurile intracelulare si contribuie la aparitia complicatiilor diabetului zaharat.
Hiperglicemia favorizeaza intensificarea stresului oxidativ prin:
- acumlarea de produsi finali de glicozilare avansata;
- activarea proteinkinazei;
- scaderea sintezei de oxid nitric endotelial (prin scaderea activitatii sintetazei sale);
- activarea calii poliol.
Se acumuleaza in fibra nervoasa produsi ai peroxidarii lipidice: malondialdehida, 4-hidroxialchenali si diene conjugate.
Multe dintre procesele enzimatice perturbate sunt direct legate de hiperactivitatea caii poliol si de glicarea proteinelor.
Preparatele de genul acidului alfa-lipoic, folosite in tratamentul neuropatiei diabetice, ar trebui sa scada stresul oxidativ, prin:
- reducerea productiei de radicali liberi;
- cresterea clearance-ului radicalilor liberi;
- inhibarea actiunii tisulare a radicalilor liberi ai oxigenului.
De retinut ca initial alterarea neuronala din diabetul zaharat este reversivila, iar apoi definitiva, prin aparitia unor modificari ireversibile ale neuronilor.
MECANISMUL ISCHEMIC
In neuropatia diabetica se inregistreaza o hipoxie endoneuronala prin scaderea fluxului sanguin la nivelul trunchiurilor nervoase. Neuropatia a fost incadrata in complicatiile microangiopate tocmai pentru ca se considera ca ischemia reprezinta principala cauza a neuropatiei.
Exista insa si contraargumente, suficient de solide incat sa fie luate in seama:
- hipoxia nu poate explica afectarea predominanta a fibrelor senzitive si crutarea fibrelor motorii ale nervilor;
- afectare exclusiva a microcirculatiei nu poate sustine caracterul difuz al suferintei neuronale;
- nu exista o corelatie clara intre alterarea functiei nervoase, ce are caracter progresiv si fluxul sanguin, care se mentine cvasiconstant.
Avand in vedere atat argumentele pro, cat si argumentele contra s-a ajuns la un compromis si anume: in prezent se admite ca ischemia nervilor este implicata in producerea neuropatiei diabetice, insa nu reprezinta cauza principala. Ischemia este mai degraba un accelerator.
Mecanismele prin care se actioneaza asupra vaselor perineuronale, fie ele artere mici, arteriole, capilare sunt:
- depunerea de produsi finali de glicozilare avansata in peretii vasculari;
- ingrosarea membranei bazale;
- edematierea celulelor endoteliale;
- pierderea pericitelor;
- scaderea activitatii oxidului nitric endotelial;
- ocluzia capilarelor;
- degenerarea vaselor care iriga tesutul nervos.
Utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei in tratamentul neuropatiei diabetice, cu scop vasodilatator, poate aduce beneficii, desi acestea nu sunt majore.
ALTE MECANISME IMPLICATE IN NEUROPATIA DIABETICA
- activarea caii hexozaminelor;
- activarea proteinkinazei si cresterea activarii proteinkinazei C, in special a izoformei beta cu urmatoarele consecinte:
- reducerea activitatii NaK ATP-azei, cu cresterea contractilitatii celulelor musculare netede vasculare;
- stimularea caii MAP-kinazei (mitogen activated proteinkinase) ce potenteaza transcriptia genica;
- activarea legarii unor factori de transcriptie la regiuni-promotor;
- aceste cai initiaza:
- cresterea vasculara;
- neovascularizatia;
- intensificarea productiei de matrice extracelulara;
- amplificarea sintezei de factori de crestere.
- cresterea stresului oxidativ;
- perturbari ale metabolismului acizilor grasi esentiali cu 6 atomi;
- perturbari ale metabolismului prostaglandinelor;
- deficit de factori neurotropi: factorul de crestere nervoasa, neurotropina-3 si factorul de crestere insulin-like IGF-1;
- procese imunologice: cu autoanticorpi dirijati impotriva nervului vag, a ganglionilor simpatici si a medulosuprarenalei, precum si procese inflamatorii;
- supraproductia de radicali liberi de oxigen si de radicali superoxid.
NEUROPATIILE FOCALE
Factorii incriminati in aparitia neuropatiilor focale sunt complet diferiti de cei din polineuropatia simetrica distala.
Neuropatiile focale apar printr-un infarct localizat la nivelul nervului afectat. Daca lezarea neuronala si microvasculara indusa de diabetul zaharat, este minora si absenta, nervul se poate regenera si simptomele se pot remite complet.
