Donanemab – un nou capitol în tratamentul bolii Alzheimer
Ce trebuie să știm despre terapiile care încearcă să încetinească evoluția bolii Alzheimer?
În urmă cu doar câțiva ani, diagnosticul de boală Alzheimer era urmat aproape întotdeauna de aceeași discuție: există medicamente care pot ameliora temporar unele simptome, însă niciun tratament nu poate influența evoluția bolii. Deși cercetarea în domeniu era intensă, sute de studii clinice se încheiaseră fără succes, iar comunitatea științifică începea să se întrebe dacă ipoteza pe care se bazaseră decenii de cercetare era într-adevăr corectă.
Astăzi, situația începe să se schimbe. Apariția anticorpilor monoclonali anti-amiloid, precum lecanemab și, mai recent, donanemab, marchează unul dintre cele mai importante momente din neurologia ultimelor decenii. Aceste medicamente nu vindecă boala Alzheimer și nu redau memoria pierdută, însă sunt primele terapii care au demonstrat în studii clinice că pot încetini progresia bolii la pacienții atent selectați.
Este o diferență esențială. Pentru prima dată, medicina nu încearcă doar să trateze consecințele bolii, ci încearcă să intervină asupra unuia dintre mecanismele care o produc.
În acest articol vom înțelege ce este donanemab, cum acționează, de ce este diferit de tratamentele clasice și care sunt atât beneficiile, cât și limitele sale.
De ce este atât de dificil de tratat boala Alzheimer?
Boala Alzheimer este cea mai frecventă cauză de demență, reprezentând aproximativ 60–70% dintre toate cazurile. La nivel mondial, zeci de milioane de persoane trăiesc cu această afecțiune, iar odată cu îmbătrânirea populației numărul lor este în continuă creștere.
Mult timp s-a crezut că pierderea memoriei este pur și simplu o consecință inevitabilă a îmbătrânirii. Astăzi știm că lucrurile sunt mult mai complexe.
În creierul persoanelor cu boală Alzheimer apar două modificări caracteristice:
- acumularea plăcilor de beta-amiloid în spațiul dintre neuroni;
- acumularea proteinei tau în interiorul neuronilor, unde formează așa-numitele încurcături neurofibrilare.
Aceste modificări încep cu 15–20 de ani înainte ca pacientul să observe primele probleme de memorie. În această perioadă, boala evoluează în tăcere. Creierul compensează pierderea progresivă a neuronilor, iar simptomele devin evidente doar atunci când afectarea este deja importantă.
Acesta este unul dintre motivele pentru care tratamentul bolii Alzheimer este atât de dificil: în momentul diagnosticului, o parte dintre neuroni sunt deja pierduți definitiv.
De la tratamentul simptomelor la încercarea de a modifica boala
Până de curând, tratamentul standard al bolii Alzheimer era reprezentat de medicamente precum donepezilul, rivastigmina, galantamina sau memantina.
Aceste terapii pot îmbunătăți temporar memoria, atenția sau funcționarea zilnică la unii pacienți. Totuși, ele nu opresc procesul neurodegenerativ. Cu alte cuvinte, pacientul poate avea o perioadă de stabilitate, însă boala continuă să progreseze.
De aici a apărut un obiectiv mult mai ambițios: dezvoltarea unor medicamente capabile să modifice evoluția bolii.
Acestea sunt cunoscute sub denumirea de disease-modifying therapies – terapii modificatoare ale bolii.
Ipoteza amiloidului – o idee care a împărțit lumea medicală
Încă din anii 1990, cercetătorii au observat că aproape toate persoanele cu boală Alzheimer prezentau depozite importante de beta-amiloid în creier.
A apărut astfel ipoteza conform căreia acumularea acestei proteine reprezintă unul dintre primele evenimente care declanșează întreaga cascadă patologică.
Dacă această ipoteză era corectă, atunci eliminarea beta-amiloidului ar fi trebuit să încetinească evoluția bolii.
Teoria părea logică.
Practic însă, lucrurile au fost mult mai complicate.
Timp de aproape două decenii, numeroase medicamente care promiteau să elimine beta-amiloidul au eșuat în studiile clinice. Unele nu reduceau suficient depozitele, altele produceau reacții adverse importante, iar altele reușeau să elimine amiloidul fără ca pacienții să prezinte o îmbunătățire clinică semnificativă.
Aceste eșecuri au determinat mulți specialiști să creadă că ipoteza amiloidului este greșită.
Astăzi, perspectiva este mai nuanțată.
Probabil beta-amiloidul reprezintă doar una dintre verigile unui proces biologic foarte complex, în care sunt implicate și proteina tau, inflamația cerebrală, sistemul imunitar, factorii vasculari și predispoziția genetică.
Cu toate acestea, reducerea depozitelor de beta-amiloid pare să încetinească, într-o anumită măsură, evoluția bolii atunci când tratamentul este început suficient de devreme.
Primii anticorpi anti-amiloid
Primul medicament care a atras atenția întregii lumi a fost aducanumab.
Aprobarea sa a fost extrem de controversată. Deși medicamentul elimina eficient plăcile de beta-amiloid, dovezile privind beneficiul clinic au fost considerate insuficiente de numeroși experți. Controversa a fost atât de mare încât mai multe organisme de reglementare nu au acordat autorizație de punere pe piață, iar utilizarea sa a rămas foarte limitată.
Totuși, aducanumab a avut un merit important: a demonstrat că eliminarea beta-amiloidului este posibilă.
Au urmat apoi două medicamente care au furnizat dovezi clinice mai solide:
- lecanemab, un anticorp monoclonal care țintește în special protofibrilele de beta-amiloid;
- donanemab, un anticorp conceput pentru a recunoaște o formă modificată de beta-amiloid prezentă în plăcile mature.
Aceste două terapii au schimbat direcția cercetării în boala Alzheimer și au deschis drumul unei noi generații de tratamente.
Ce este donanemab?
Donanemab este un anticorp monoclonal umanizat din clasa IgG1.
Pe înțelesul tuturor, poate fi imaginat ca o proteină creată special pentru a recunoaște o țintă foarte precisă din organism.
În cazul de față, ținta este o formă modificată a beta-amiloidului, denumită N3pG beta-amiloid, care se găsește în plăcile mature caracteristice bolii Alzheimer.
După ce anticorpul se fixează pe aceste depozite, celulele sistemului imunitar din creier – microglia – sunt stimulate să le elimine.
Scopul nu este regenerarea neuronilor deja distruși. Din păcate, medicina nu poate realiza încă acest lucru.
Obiectivul este altul: reducerea încărcăturii cu beta-amiloid și încetinirea procesului neurodegenerativ înainte ca distrugerea neuronală să devină ireversibilă.
Aceasta este diferența fundamentală dintre donanemab și tratamentele simptomatice utilizate până acum.
El nu încearcă să „mascheze” simptomele, ci să intervină asupra unuia dintre mecanismele biologice implicate în apariția bolii.
Donanemab versus lecanemab – două medicamente din aceeași familie, dar nu identice
Atât lecanemab, cât și donanemab fac parte din aceeași clasă terapeutică: anticorpi monoclonali anti-amiloid. Ambele au fost dezvoltate cu scopul de a reduce acumularea de beta-amiloid din creier și de a încetini progresia bolii Alzheimer în stadiile incipiente.
Cu toate acestea, există diferențe importante între ele.
Lecanemab recunoaște în principal protofibrilele de beta-amiloid – agregate solubile considerate foarte toxice pentru neuroni și implicate în fazele timpurii ale bolii. Donanemab, în schimb, țintește o formă modificată a beta-amiloidului, prezentă în special în plăcile mature deja formate.
Această diferență poate părea tehnică, însă ea explică de ce cele două medicamente au scheme de tratament diferite.
Lecanemab este administrat în perfuzii intravenoase la fiecare două săptămâni, pe termen lung. Donanemab se administrează o dată pe lună, iar la unii pacienți tratamentul poate fi întrerupt după ce investigațiile imagistice arată că majoritatea plăcilor de amiloid au fost eliminate. Această strategie, denumită uneori „tratament până la atingerea țintei”, este una dintre particularitățile donanemabului.
Trebuie însă subliniat că întreruperea tratamentului nu înseamnă vindecarea bolii. Procesul neurodegenerativ continuă, iar pacienții rămân sub monitorizare medicală.
Cum se administrează donanemab?
Spre deosebire de majoritatea medicamentelor utilizate în neurologie, donanemab nu este un comprimat administrat acasă.
Tratamentul constă în perfuzii intravenoase efectuate într-un centru specializat.
Înainte de inițiere sunt necesare mai multe etape:
- confirmarea diagnosticului de boală Alzheimer;
- demonstrarea prezenței depozitelor de beta-amiloid prin biomarkeri (PET amiloid sau analiza lichidului cefalorahidian);
- evaluarea prin rezonanță magnetică (RMN);
- analiza factorilor de risc pentru reacțiile adverse.
În timpul tratamentului sunt efectuate RMN-uri periodice pentru depistarea precoce a unor modificări cerebrale specifice, despre care vom discuta mai târziu.
Acest lucru înseamnă că donanemab nu este un tratament care poate fi prescris și apoi uitat. El necesită o echipă multidisciplinară formată din neurologi, radiologi, specialiști în imagistică și personal medical instruit pentru monitorizarea atentă a pacienților.
Ce au arătat studiile clinice?
Întrebarea cea mai importantă este, desigur: funcționează?
Răspunsul este da, dar cu anumite limite.
Cel mai important studiu clinic pentru donanemab a fost TRAILBLAZER-ALZ 2, care a inclus peste 1.700 de persoane cu tulburare cognitivă ușoară sau demență Alzheimer în stadiu incipient și cu dovezi biologice ale acumulării de beta-amiloid.
Participanții au fost urmăriți timp de 18 luni.
Rezultatele au arătat că pacienții tratați cu donanemab au prezentat un declin cognitiv și funcțional mai lent comparativ cu cei care au primit placebo.
Aceasta este o observație importantă.
Medicamentul nu a îmbunătățit memoria și nu a făcut ca pacienții să revină la starea de sănătate anterioară.
În schimb, evoluția bolii a fost încetinită.
Poate părea o diferență subtilă, însă pentru un pacient și familia sa ea poate însemna luni sau chiar ani în care independența este păstrată mai bine, activitățile zilnice pot fi efectuate cu mai puțin ajutor, iar instituționalizarea poate fi amânată.
De ce trebuie interpretate cu atenție Rezultatele?
În ultimii ani au apărut numeroase titluri de presă care sugerau că „s-a descoperit tratamentul pentru Alzheimer”.
O asemenea afirmație este incorectă.
Donanemab nu oprește complet boala.
Nu regenerează neuronii deja pierduți.
Nu vindecă demența.
Beneficiul său este unul statistic și gradual.
În studiile clinice, grupurile de pacienți tratați și cei care au primit placebo au continuat ambele să se deterioreze în timp. Diferența a fost că deteriorarea a fost mai lentă la cei tratați cu donanemab.
Acesta este un aspect pe care fiecare pacient și fiecare familie trebuie să îl înțeleagă înainte de începerea terapiei.
Nu vorbim despre un tratament miraculos.
Vorbim despre primul pas către terapii capabile să modifice evoluția unei boli considerate, până nu demult, imposibil de influențat.
Cu cât tratamentul începe mai devreme, cu atât șansele sunt mai mari
Una dintre cele mai importante lecții ale studiilor clinice este faptul că momentul inițierii tratamentului contează enorm.
Boala Alzheimer începe cu mulți ani înainte de apariția simptomelor evidente.
În momentul în care un pacient ajunge în stadiu moderat sau sever de demență, milioane de neuroni sunt deja pierduți definitiv.
Eliminarea beta-amiloidului nu îi poate readuce la viață.
Din acest motiv, donanemab este destinat persoanelor aflate în fazele foarte precoce ale bolii.
Această schimbare de paradigmă are implicații majore.
În trecut, diagnosticul precoce avea o utilitate limitată, deoarece nu existau terapii care să modifice evoluția bolii.
Astăzi, identificarea timpurie a pacienților devine esențială.
Este foarte probabil ca în următorii ani neurologia să acorde o importanță din ce în ce mai mare biomarkerilor și metodelor moderne de diagnostic, tocmai pentru ca tratamentul să poată fi început înainte ca afectarea cerebrală să devină ireversibilă.
Cine poate beneficia de donanemab?
Nu orice persoană cu pierderi de memorie este candidată pentru acest tratament.
În studiile clinice și în recomandările actuale, donanemab se adresează pacienților cu:
- tulburare cognitivă ușoară determinată de boala Alzheimer;
- demență Alzheimer ușoară;
- confirmarea biologică a acumulării de beta-amiloid;
- evaluare imagistică și clinică atentă.
În practică, acest lucru înseamnă că simpla prezență a uitării nu este suficientă.
Există numeroase alte cauze ale tulburărilor de memorie, inclusiv depresia, deficitul de vitamina B12, hipotiroidismul, efectele unor medicamente, tulburările de somn sau alte tipuri de demență.
De aceea, înainte de a lua în considerare un tratament anti-amiloid, diagnosticul trebuie stabilit cu cât mai multă certitudine.
Medicina de precizie începe să își facă loc și în neurologie
Un aspect interesant este faptul că tratamentul bolii Alzheimer începe să semene din ce în ce mai mult cu tratamentul cancerului sau al unor boli autoimune.
Nu mai este suficient doar diagnosticul clinic.
Sunt necesare informații despre biomarkerii bolii, despre profilul genetic al pacientului, despre investigațiile imagistice și despre riscul individual de reacții adverse.
Această abordare poartă numele de medicină personalizată.
Este foarte probabil ca viitorul tratamentului bolii Alzheimer să nu se bazeze pe un singur medicament administrat tuturor pacienților, ci pe combinații terapeutice adaptate profilului biologic al fiecărei persoane.
Există și riscuri? Da. Iar acestea nu trebuie ignorate
Atunci când apare un tratament nou, este firesc ca atenția să fie îndreptată către beneficiile sale. În cazul donanemabului, însă, este la fel de important să discutăm și despre riscuri.
Cel mai cunoscut efect advers asociat terapiilor anti-amiloid este un fenomen denumit ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), adică „anomalii imagistice asociate terapiei anti-amiloid”. Aceste modificări sunt vizibile la examenul RMN și reprezintă una dintre principalele provocări ale acestei clase de medicamente.
ARIA nu este o singură afecțiune, ci un termen care include două tipuri principale de modificări:
- ARIA-E, caracterizată prin edem cerebral sau acumulare temporară de lichid în anumite regiuni ale creierului;
- ARIA-H, reprezentată de microhemoragii cerebrale sau depuneri de hemosiderină, semn al unor mici sângerări produse la nivelul vaselor cerebrale.
În multe cazuri aceste modificări nu produc niciun simptom și sunt descoperite doar la RMN-ul de control. Totuși, unii pacienți pot prezenta dureri de cap, amețeli, greață, tulburări de vedere, confuzie sau, mai rar, convulsii.
De cele mai multe ori ARIA este tranzitorie și poate fi gestionată prin întreruperea temporară a tratamentului și monitorizare atentă. Cu toate acestea, au fost raportate și cazuri severe, inclusiv evenimente cu evoluție fatală, motiv pentru care selecția atentă a pacienților și monitorizarea imagistică sunt esențiale.
De ce apare ARIA?
Mecanismul exact nu este complet elucidat, însă se consideră că eliminarea rapidă a depozitelor de beta-amiloid din pereții vaselor cerebrale modifică temporar integritatea acestora.
Cu alte cuvinte, medicamentul își face efectul, dar tocmai această eliminare accelerată poate determina, la unii pacienți, apariția edemului sau a microhemoragiilor.
Acesta este și motivul pentru care tratamentul nu poate fi administrat fără supraveghere medicală.
Cine prezintă un risc mai mare?
Studiile au arătat că anumite categorii de pacienți sunt mai predispuse la dezvoltarea ARIA.
Printre factorii de risc se numără:
- purtarea variantei genetice APOE ε4, în special în formă homozigotă;
- prezența angiopatiei amiloide cerebrale;
- existența unui număr mare de microhemoragii înainte de începerea tratamentului;
- utilizarea concomitentă a unor medicamente anticoagulante, în anumite situații.
Acesta este unul dintre motivele pentru care testarea genetică și evaluarea imagistică sunt luate în considerare înaintea inițierii terapiei în multe centre specializate.
Este important de subliniat că prezența unui factor de risc nu înseamnă automat că tratamentul este contraindicat, ci doar că raportul dintre beneficii și riscuri trebuie analizat individual.
De ce nu poate fi administrat oricărui pacient cu Alzheimer?
O întrebare firească este: dacă medicamentul funcționează, de ce nu îl primesc toți pacienții?
Răspunsul este simplu.
Pentru ca un tratament să fie justificat, beneficiul trebuie să depășească riscul.
La un pacient aflat într-un stadiu avansat al bolii Alzheimer, în care distrugerea neuronală este deja extinsă, eliminarea plăcilor de beta-amiloid aduce un beneficiu limitat. În schimb, riscurile terapiei rămân prezente.
Din acest motiv, anticorpii anti-amiloid sunt destinați în principal persoanelor aflate în fazele incipiente ale bolii, când există încă suficient țesut cerebral funcțional care poate fi protejat.
Este donanemab un tratament miraculos?
Răspunsul este categoric nu.
În medicină, entuziasmul trebuie întotdeauna însoțit de realism.
Donanemab nu vindecă boala Alzheimer.
Nu redă amintirile pierdute.
Nu regenerează neuronii distruși.
Nu garantează că pacientul nu va dezvolta demență severă în viitor.
Ceea ce face este să încetinească evoluția bolii la unii pacienți eligibili.
Pentru o familie care se confruntă cu această afecțiune, chiar și câteva luni sau câțiva ani în plus de autonomie pot avea o valoare extraordinară. Posibilitatea ca o persoană să își păstreze mai mult timp independența, să își recunoască membrii familiei sau să poată lua singură decizii reprezintă un beneficiu care nu poate fi exprimat doar prin cifre statistice.
Ce urmează în tratamentul bolii Alzheimer?
Dacă privim evoluția medicinei din ultimele decenii, observăm un tipar interesant.
Primele statine nu erau la fel de eficiente ca cele disponibile astăzi.
Primele terapii biologice pentru bolile reumatologice nu ofereau rezultatele pe care le vedem în prezent.
Primele imunoterapii din oncologie au reprezentat doar începutul unei revoluții terapeutice.
Este foarte posibil ca același lucru să se întâmple și în boala Alzheimer.
Donanemab și lecanemab nu reprezintă sfârșitul cercetării, ci începutul unei noi etape.
În prezent sunt investigate numeroase direcții terapeutice:
- anticorpi împotriva proteinei tau;
- medicamente care reduc inflamația cerebrală;
- terapii care protejează sinapsele;
- tratamente capabile să stimuleze mecanismele naturale de reparare neuronală;
- combinații între mai multe terapii administrate simultan, asemănător tratamentului cancerului sau infecției cu HIV.
În viitor este posibil ca tratamentul bolii Alzheimer să includă nu un singur medicament, ci scheme terapeutice complexe, adaptate profilului biologic al fiecărui pacient.
Un lucru pe care nu trebuie să îl uităm
Deși atenția publicului este concentrată pe medicamente, acestea reprezintă doar o parte din managementul bolii Alzheimer.
Controlul factorilor de risc cardiovasculari, activitatea fizică regulată, alimentația echilibrată, stimularea cognitivă, somnul de calitate, tratarea depresiei și menținerea unei vieți sociale active rămân elemente importante atât pentru reducerea riscului de declin cognitiv, cât și pentru îngrijirea persoanelor deja diagnosticate.
Niciun medicament nu poate înlocui aceste măsuri.
Concluzii
Timp de peste douăzeci de ani, cercetarea în boala Alzheimer a fost marcată de dezamăgiri. Numeroase molecule care păreau promițătoare în laborator au eșuat atunci când au fost testate la oameni, iar mulți specialiști au început să creadă că dezvoltarea unei terapii capabile să influențeze evoluția bolii este imposibilă.
Apariția anticorpilor monoclonali anti-amiloid schimbă această perspectivă.
Donanemab nu este un tratament miraculos și nu vindecă boala Alzheimer. Cu toate acestea, este una dintre primele terapii care demonstrează că procesul biologic al bolii poate fi influențat, chiar dacă beneficiul este modest și limitat la pacienții atent selectați.
Poate că adevărata sa importanță nu constă doar în rezultatele obținute astăzi, ci în ceea ce anunță pentru viitor. Donanemab confirmă că este posibil să intervenim asupra mecanismelor care stau la baza bolii, deschizând drumul către tratamente din ce în ce mai eficiente, mai sigure și mai personalizate.
În urmă cu doar câțiva ani, ideea că evoluția bolii Alzheimer ar putea fi încetinită părea un obiectiv aproape imposibil. Astăzi, acest obiectiv începe să devină realitate. Nu este finalul luptei împotriva celei mai frecvente forme de demență, dar este, fără îndoială, unul dintre cele mai importante progrese din neurologia modernă.
Bibliografie selectivă
- Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2). New England Journal of Medicine. 2023.
- Van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine. 2023.
- Cummings J, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline. Alzheimer’s & Dementia.
- European Medicines Agency (EMA). Assessment Report – Kisunla (donanemab).
- National Institute on Aging (NIA). What are monoclonal antibodies for Alzheimer’s disease?
