Consensul ADA-EASD septembrie 2018

Prezentam in cele ce urmeaza pentru medici Consensul ADA-EASD din septembrie 2018. Acesta cuprinde o schema terapeutica foarte bine pusa la punct. Articolul ce urmeaza se adreseaza mai ales profesionistilor din medicina.

Pentru inceput Consensul ADA-EASD incepe cu prezentarea celor mai folosite antidiabetice orale, dar si injectabile.

CONSENSUL ADA-EASD SEPTEMBRIE 2018

METFORMIN

Metformin este un antidiabetic oral ce reduce glicemia prin mai multe mecanisme. Este disponibil in forma cu eliberare rapida, care se administreaza in general de doua ori pe zi, dar si in forma cu eliberare prelungita cu administrare o data sau de doua ori pe zi.

Ambele forme sunt la fel de eficiente, fara a exista diferente notabile intre efectele secundare.

Dozele pentru metformin cu eliberare rapida incep de la 500 mg o data sau de doua ori pe zi dupa masa si ar trebui crescute in functie de toleranta pana la o valoare de 1000 mg de doua ori pe zi. Doza maxima admisa in SUA este 2550 mg, iar in Uniunea Europeana 3000 mg, cu toate ca doze peste 2000 mg sunt in general asociate cu putina eficienta si tolerabilitate scazuta.

Simptomele gastro-intestinale sunt comune si depind de doza. Acestea se pot reduce in timp sau odata cu reducerea dozei.

Metformin nu ar trebui utilizat la pacientii cu RFG sub 30 ml/min/1,73 mp si reducerea dozei trebuie luata in considerare la RFG sub 45 ml/min/1.73 mp.

Metformin trebuie utilizat cu prudenta cand exista afectiuni ce pot reduce RFG.

Avantajele metformin includ eficienta crescuta, costul scazut, riscul minim de hipoglicemie cand este utilizat in monoterapie si posibilitatea scaderii in greutate.

Unele studii au sugerat un oarecare beneficiu in prevenirea bolii cardiovasculare, insa aceste date nu au fost sustinute de meta-analiza recenta.

Cu toate acestea, metformin poate reduce riscul de moarte de cauza cardiovasculara in comparatie cu terapia cu sulfonilureice.

Cazurile rare de acidoza lactica au fost raportate, in general in contextul unor boli severe, varsaturi sau deshidratare.

Metformin poate duce la scaderea vitaminei B12, in consecinta, dozarea periodica si suplimentarea cu vitamina B12 se recomanda in general daca nivelul este scazut, mai ales la cei cu anemie si neuropatie.

Din cauza eficientei crescute in reducerea HbA1c, a unui profil de siguranta bun, dar si a unui cost scazut, metformin ramane medicamentul de prima linie in managementul diabetului zaharat tip 2.

INHIBITORII SGLT2

Inhibitorii SGLT2 reprezinta antidiabetice orale care reduc glicemia prin cresterea eliminarii urinare de glucoza. Eficienta in scaderea glicemiei pentru aceste medicamente depinde de functia renala. Initierea si continuarea tratamentului cu inhibitorii SGLT2 este restrictionata de RFG si necesita monitorizarea intermitenta a functiei renale.

Aceste medicamente sunt foarte eficiente in reducerea glicemiei in contextul unei functii renale normale.

Toti inhibitorii SGLT2 sunt asociati cu o reducere in greutate, dar si cu reducerea tensiunii arteriale.

In monoterapie sau in asociere cu metformin, nu cresc riscul de hipoglicemie.

Empagliflozin si canagliflozin au beneficii cardiace si renale la pacientii cu boala aterosclerotica sau cu risc de boala aterosclerotica.

Beneficiile cardiace si renale au fost demonstrate pana la RFG de 30 ml/min/1,73 mp cu toate ca pana acum niciun inhibitor SGLT2 nu a fost aprobat pentru utilizare la RFG sub 45 ml/min.

Clasa se asociaza cu un risc crescut de infectii genitale micotice (vaginita la femei, balanita la barbati).

Cazuri de cetoacidoza diabetica cu inhibitori SGLT2 la diabetul zaharat tip 2 continua sa ridice probleme, cu toate ca ratele crescute nu au fost confirmate in trialurile mari.

Inhibitorii SGLT2 au fost asociati cu un risc crescut de injurie renala acuta, deshidratare si hipotensiune ortostatica. Se recomanda prundenta atunci cand inhibitorii SGLT2 sunt utilizati in combinatie cu diuretice si/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu blocantii receptorilor de angiotensina.

Canagliflozin a fost asociat cu un risc crescut de amputatie la nivelul membrelor inferioare. Deasemenea riscul de fractura a crescut cu canagliflozin.

Nu se stie cu siguranta daca amputatiile si fracturile reprezinta un efect de calsa.

AGONISTII RECEPTORILOR DE GLP-1

Agonistii receptorilor de GLP-1 sunt in prezenti administrati prin injectie subcutana. Aceste medicamente stimuleaza secretia de insulina si reduc secretia de glucagon intr-o maniera dependenta de glucoza, cresc senzatia de satietate si promoveaza scaderea in greutate.

Dulaglutid, exenatida cu eliberare prelungita si semaglutida se administreaza o data pe saptamana.

Liraglutida si lixisenatida se administreaza o data pe zi, iar exenatida este disponibila intr-o varianta cu administrare de doua ori pe zi.

Agonistii de receptori GLP-1 au o eficienta mare de reducere a glicemiei, dar cu variatii in cadrul aceleiasi clase.

Dovezile arata ca efectele pot fi mai mari pentru semaglutida cu administrare saptamanala, urmata de dulaglutida si liraglutida, urmate indeaproape de exenatida cu administrare saptamanala si exenatida cu administrare de doua ori pe zi si lixisenatida.

Formele cu actiune scurta exenatida de doua ori pe zi si lixisenatida au efect mai mare post-prandial, cel putin dupa mesele la care se administreaza.

Toti agonistii receptorilor GLP-1 reduc greutatea; reducerea variaza de la 1,5 kg la 6 kg dupa circa 30 de saptamani de terapie.

Liraglutida si semaglutida au demonstrat capacitatea de a imbunatatii functia cardiovasculara.

Cele mai frecvente efecte secundare ale agonistilor de receptor GLP-1 sunt greata, varsaturile si diareea, cu toate ca acestea tind sa se reduca cu timpul.

Agonistii receptorilor GLP-1 au un risc minim de hipoglicemie, dar pot creste potentialul hipoglicemic al insulinei si al sulfonilureicelor atunci cand intra in combinatie cu aceste medicamente.

Contrar semnelor precoce, agonistii receptorilor GLP-1 nu par sa creasca in mod substantial riscul de pancreatita, cancer de pancreas sau boala de oase. Se asociaza insa cu risc crescut de evenimente biliare.

Semaglutida a fost asociata cu cresterea riscului de agravare a retinopatiei in trialul SUSTAIN 6, mai ales la cei la care exista deja retinopatie si al caror echilibru glicemic s-a imbunatatit rapid. In timp ce aceasta observatie ramane inexplicabila, se cunoaste insa ca aceasta agravare este datorata unei intensificari a controlului glicemic cu insulina.

INHIBITORII DPP-4

Inhibitorii DPP-4 reprezinta antidiabetice orale care cresc secretia de insulina si reduc secretia de glucagon intr-o maniera dependenta de glucoza. Ei au eficienta moderata in scaderea glicemiei. Inhibitorii DPP-4 sunt bine tolerati, au efect neutru asupra greutatii si au risc minim de hipoglicemie atunci cand sunt utilizati in monoterapie.

Cand sunt utilizati cu sulfonilureice, riscul de hipoglicemie creste cu 50% in comparatie cu monoterapia cu sulfonilureice.

Doza recomandata pentru fiecare inhibitor DPP-4 este determinata si trebuie ajustata in functie de functia renala; linagliptin este exceptia, pentru ca are excretie renala minima.

Rate crescute, dar rare de pancreatita si efecte secundare musculoscheletale au fost raportate.

S-a demonstrat siguranta cardiovasculara, fara beneficiu cardiovascular pentru trei inhibitori DPP-4 (saxagliptina, alogliptina si sitagliptina) ca si dezechilibre legate de insuficienta cardiaca pentru saxagliptina si alogliptina.

TIAZOLIDINDIONELE

Tiazolidindionele (pioglitazona si rosiglitazona) sunt antidiabetice orale care cresc sensibilitatea la insulina si au eficienta maxima legata de scaderea glicemiei.

Tiazolidindionele cresc HDL-colesterolul si pioglitazona a demonstrat reducerea mortii de cauza cardiovasculara si a stetohepatite, insa fara dovezi concludente.

Tiazolidindionele sunt asociate cu cele mai bune dovezi legate de medicamentele ce scad glicemia pe timp lung. Cu toate acestea, aceste beneficii notabile trebuie sa fie puse in balanta cu problemele de siguranta legate de retentia de lichide si insuficienta cardiaca congestiva, crestere in greutate, fracturi osoase si posibil cancer de vezica biliara.

Tratamentul cu doze mici (pioglitazona 15-30 mg) scade riscul de crestere in greutate si edem, dar beneficiile unei terapii in doze mici nu a fost evaluat.

SULFONILUREICELE

Sulfonilureicele sunt antidiabetice orale care scad glicemia prin stimularea secretiei de insulina la nivel beta-celular.

Ele sunt ieftine, disponibile pe scara larga si au eficienta crescuta in scaderea glicemiei.

Sulfonilureicele au fost folosite in UKPDS si ADVANCE trial, unde au demonstrat reducerea complicatiilor microvasculare. Sulfonilureicele sunt asociate cu cresterea in greutate si riscul de hipoglicemie, iar reducerea dozei pentru a scadea evenimentele hipoglicemice a fost asociata cu cresterea HbA1c. Sulfonilureicele sunt asociate cu lipsa unui efect durabil asupra scaderii glicemiei.

Cresterea in greutate asociata cu sulfonilureicele este relativ modesta in studiile mari, iar incidenta hipoglicemiilor este mai mica decat in cazul insulinei.

Glibenclamid-Maninil (cunoscut ca gliburid in SUA si Canada) are un risc mai mare de hipoglicemie in comparatie cu alte sulfonilureice.

Glipizit-Glucotrol, glimepirid-Amaryl si gliclazid-Diaprel pot avea un risc mai scazut de hipoglicemie in comparatie cu alte sulfonilureice.

Efecte adverse cardiovasculare legate de sulfonilureice in unele studii observationale sunt ingrijoratoare, cu toate ca recent nu s-a descoperit cresterea mortalitatii de orice cauza in comparatie cu alte tratamente active.

Avand in vedere ca noile generatii de sulfonilureice par sa ofere un risc mai scazut de hipoglicemie si sa aiba un cost favorabil, eficienta si siguranta, sulfonilureicele raman o alegere rezonabila intre medicamentele ce scad glicemia, mai ales atunci cand costul reprezinta o problema.

Trebuie avut insa grija la pacientii cu risc crescut de hipoglicemie, cum sunt varstnicii si cei cu boala renala cronica.

INSULINA

Exista nenumarate tipuri de insulina cu durata de actiune diferita.

Insulinele umane (NPH, regular si combinatiile premixate de NPH si R) reprezinta ADN uman recombinat, in timp ce analogii de insulina au fost conceputi pentru a schimba inceputul si durata actiunii.

Principalul avantaj al insulinei asupra altor medicamente hipoglicemiante este ca insulina scade glicemia intr-o maniera dependenta de doza pana la orice valoare, limitata de hipoglicemie.

Formulele mai vechi de insulina au demonstrat deasemenea reducerea complicatiilor microvasculare si in timp, mortalitatea de orice cauza, dar si mortalitatea legata de diabet.

Pe langa hipoglicemie, dezavantajul insulinei include cresterea in greutate, nevoia de injectare, titrarea frecventa pentru eficienta maxima si monitorizarea glicemica.

Eficienta insulinei este dependenta de utilizarea corecta, selectia si antrenamentul pacientului, ajustarea dozei in caz de schimbari in dieta, activitate sau greutate si titrarea pana la tinte glicemice acceptabile si sigure.

Formulele de insulina intermediara si cu actiune lunga au diferite perioade de incepere a actiunii, durata a actiunii si risc de hipoglicemie. Cu toate acestea, modul in care este administrata insulina, inclusiv doza, timpul injectiei si tintele glicemice, au un impact mai mare asupra efectelor secundare ale insulinei, decat diferentele intre tipurile de insulina.

INSULINA BAZALA

Insulina bazala se refera la insulina cu actiune lunga, care este menita sa acopere necesarul bazal metabolic al corpului (reglarea productiei hepatice de glucoza), pe langa insulina bolus sau prandiala, care are rolul de a reduce excursiile glicemice dupa masa.

Insulina bazala este formula initiala preferata la pacientii cu diabet zaharat tip 2. Optiunile includ administrare o data sau de doua ori pe zi a insulinei cu actiune intermediara NPH sau a insulinei detemir si administrarea o data pe zi a insulinei glargin (100U sau 300U) sau deglutec (100U sau 200U).

Analogii cu actiune lunga (deglutec, glargin, detemir) au un risc scazut modest de hipoglicemie in comparatie cu insulina NPH, insa costa mai mult.

Cu toate acestea, in practica acolo unde pacientii sunt tratati pentru tinte conventionale, initierea NPH in comparatie cu detemir sau glargin nu a crescut riscul de admitere in spital pentru hipoglicemie.

Atunci cand se compara insulina umana cu insulina analog, diferentele de cost pot fi mari in timp ce diferentele legate de hipoglicemie sunt modeste, iar diferentele legate de eficienta glicemica sunt minime.

Deglutec este asociata cu un risc sever de hipoglicemie in comparatie cu glargin 100U atunci cand se doreste un echilibru glicemic intens la pacientii cu diabet zaharat tip 2 vechi cu risc de boala cardiovasculara.

Formule biosimilare sunt disponibile pentru glargin cu eficienta similara si cost scazut.

Nicio insulina nu a dovedit reducerea de risc de boala cardiovasculara, dar datele arata ca glargin 100U si deglutec nu cresc riscul de moarte de cauza cardiovasculara.

Formulele concentrate de deglutec 200U si glargin 300U sunt disponibile si permit injectarea unui volum redus, pentru pacientii cu doze mari.

Glargin 300U se asociaza cu un risc mai scazut de hipoglicemie nocturna in comparatie cu glargin 100U, dar necesita o doza cu 10-14% mai mare de glargin pentru eficacitate echivalenta.

Nu toti pacientii au glicemia corect controlata cu insulina bazala. Mai ales pacientii cu HbA1c mare inainte de tratament, IMC crescut, durata lunga a bolii si numar mare de medicamente antidiabetice.

ALTE FORMULE DE INSULINA

Formulele cu actiune scurta si rapida administrate la mese si in general utilizate pentru a intensifica insulino-terapia bazala la pacientii care nu au atins tintele terapeutice.

Optiunile includ insulina umana regular, diferiti analogi (aspart, glulisine si lispro), formule (insulina aspart mai rapida, lispro 200U), biosimilare (lispro) si insuline cu alta cale de administrare (inhalatorie).

Analogii de insulina rapida au un risc modest mai mic de hipoglicemie in comparatie cu insulina umana regular, dar un cost crescut.

Diferite formule premixate de insulina umana si analogi sunt disponibile si continua sa fie utilizate pe scara larga in unele regiuni, cu toate ca au tendinta de a avea un risc crescut de hipoglicemie in comparatie cu insulina bazala.

ALTE MEDICAMENTE CE SCAD GLICEMIA

Alte medicamente ce scad glicemia (meglitinide, inhibitori de alfa-glucozidaza, colesevelam, bromocriptina cu actiune rapida, pramlintide) nu sunt utilizate in mod regulat in SUA, iar unele nu au licenta de folosire in Europa.

CONSENSUL ADA-EASD SEPTEMBRIE 2018 – PUNCTE IMPORTANTE

• impactul controlului glicemiei asupra complicatiilor macrovasculare este mai putin sigur;
• HbA1c rezonabila pentru majoritatea adultilor excluzand femeile insarcinate, cu o speranta de viata suficienta pentru a vedea beneficii microvasculare pe o perioada de cca 10 ani este in jur de 7% sau mai putin;
• boala cardiovasculara aterosclerotica reprezinta cauza principala de deces pentru persoanele cu diabet zaharat tip 2;
• pentru pacientii cu diabet zaharat tip 2 si boala cronica de rinichi, cu sau fara boala cardiovasculara, se ia in considerare utilizarea de SGLT2i ce au demonstrat reducerea progresiei bolii cronice de rinichi sau daca acestia sunt contraindicati sau nu sunt preferati, GLP1-RA ce si-aU demonstrat eficienta in scaderea progresiei bolii cronice de rinichi;
• pacientii cu diabet zaharat tip 2 si boala de rinichi prezinta un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare;
• dietele sarace in carbohidrati cu indice glicemic scazut si bogate in proteine, dar si DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) au imbunatatit controlul glicemic, dar efectul dietei mediteraneene pare sa fie cel mai pronuntat;
• dietele sarace in carbohidrati (sub 26% din energia totala) produc o reducere substantiala a HbA1c la 3 luni si la 6 luni, fara sa isi reduca efectele la 12 luni si la 24 de luni;
• dietele cu o restrictie moderata de carbohidrati (26-45%) nu au aratat un beneficiu;
• metformin este medicamentul preferat initial pentru reducerea glicemiei pentru majoritatea oamenilor cu DZ tip 2;
• metformin ar trebui adaugat la optimizarea stilului de viata la pacientii diagnosticati nou cu DZ tip 2;
• exista ceva dovezi legate de tratamentul combinat de la debut datorita reducerii HbA1c mai accentuate, fata de metformin in monoterapie, exista putine dovezi ca aceasta abordare este superioara adaugarii secventionale a medicamentelor pentru a mentine controlul glicemic sau pentru a incetini progresia diabetului;
• terapia combinata de la debut poate fi luata in considerare la pacientii cu HbA1c cu 1,5% peste procentul tinta;
• introducerea timpurie a insulinei bazale este bine stabilita, mai ales cand HbA1c>11%, simptome de hiperglicemie prezente sau dovezi de hipercatabolism (exp. scadere in greutate);
• aceasta constelatie de simptome poate aparea in DZ tip 2, insa sugereaza insulino-deficienta si ridica posibilitatea prezentei unui diabet autoimun (tip 1) sau diabet pancreatogen, la care se prefera terapia cu insulina;
• SGLT2i si GLP-1 RA au demonstrat eficienta la pacientii cu HbA1c>9% cu beneficiile aditionale de scadere in greutate si reducerea riscului de hipoglicemie;
• lipsa de raspuns elocvent la una sau mai multe terapii non-insulinice ar trebui sa ridice problema aderentei la terapie, iar la cei cu scadere in greutate, posibilitatea ca pacientul sa aiba boala autoimuna (tip 1) sau diabet pancreatogen;
• HbA1c<6,5% sau chiar mai jos decat tinta ar trebui sa duca la oprirea sau reducerea dozelor de medicamente cu risc de hipoglicemie si crestere in greutate;
• la pacientii care necesita un efect de reducere a glicemiei mai puternic, GLP1-RA reprezinta varianta preferata in comparatie cu insulina;
• pentru pacientii cu hiperglicemie extrema si simptomatica se recomanda insulina;
• nu exista in prezent dovezi ca orice medicament singur sau combinatie de medicamente ar avea in timp un efect durabil, iar pentru multi pacienti, terapia injectabila devine necesara in 5-10 ani de la diagnosticul diabetului;
• dovezi din trialuri ce compara GLP1-RA cu insulina (bazala, premixata si bazal-bolus) arata efect similar sau chiar mai bun in reducerea HbA1c;
• GLP1-RA au un risc mai scazut de hipoglicemie si se asociaza cu reducerea in greutate in comparatie cu cresterea in greutate din cazul insulinei;
• unii GLP1-RA permit o injectie pe saptamana, in comparatie cu injectia zilnica sau chiar de mai multe ori pe zi de insulina;
• avand in vedere acestea GLP1-RA reprezinta optiunea preferabila la un pacient cu diagnostic definitiv de DZ tip 2 care necesita terapie injectabila;
• a devenit o practica comuna sa se foloseasca tratamentul cu insulina la pacientii cu DZ tip 2 folosind paradigmele obisnuite in tratamentul pacientilor cu DZ tip 1;
• acestea includ mai multe injectii pe zi cu doze de insulina analog inainte de masa care sunt ajustate in functie de glicemie si componenta mesei;
• aceasta abordare este corecta pentru pacientii cu DZ tip 2 care sunt slabi, insulinopenici si sensibili la insulina exogena, insa ignora diferenta fiziopatologica dintre majoritatea persoanelor cu DZ tip 2 si cei cu DZ tip 1;
• majoritatea pacientilor cu DZ tip 2 sunt obezi si rezistenti la insulina, necesita doze mai mari de insulina si experimenteaza mai rar hipoglicemie decat cei cu diabet zaharat tip 1;
• la pacientii cu DZ tip 2, cresterea in greutate reprezinta un efect secundar problematic al insulinei;
• probele recente sustin eficienta combinatilor de insulina si medicamente ce scad glicemia care nu produc cresterea in greutate;
• SGLT2i pot fi adaugati la regimurile de insulina pentru a scadea glicemia fara a creste dozele de insulina, riscul de crestere in greutate sau riscul de hipoglicemie;
• combinatia de insulina bazala si GLP1-RA are eficienta crescuta;
• combinatiile fixe de insulina si GLP1-RA sunt disponibile si pot scadea numarul de injectii in comparatie cu administrarea medicamentelor separat.

CONSENSUL ADA-EASD SEPTEMBRIE 2018

VARIANTE DE TRATAMENT PENTRU DZ TIP 2 DUPA TERAPIA CU METFORMIN

 A. DACA PREDOMINA BOALA CARDIOVASCULARA ATEROSCLEROTICA

Alegem intre cele doua variante de mai jos:

• Agonist de receptor GLP-1 cu beneficitii cardiovasculare: liraglutid > semaglutid > exenatid XR.
• Inhibitor SGLT2 cu beneficii cardiovasculare demonstrate: empagliflozin > canagliflozin.

In cazul in care HbA1c nu este in tinte:

• daca este necesara intensificarea sau daca pacientul nu tolereaza GLP-1 RA si/sau SGLT2i se vor alege medicamente ce au demonstrat siguranta cardiovasculara;
• se ia in considerare adaugarea unei alte clase GLP-1RA/SGLT2i cu beneficii cardiovasculare;
• DPP-4i daca nu se afla in tratament cu GLP-1RA;
• Insulina bazala (deglutec, glargin 100 U au demonstrat siguranta CV);
• tiazolidindione: dozele mai mici pot fi mai bine tolerate cu toate ca nu se stie efectul asupra CV;
• sulfonilureice (generatii mai noi pentru a reduce riscul de hG).

B. DACA PREDOMINA INSUFICIENTA CARDIACA SAU BOALA CRONICA RENALA

Se prefera SGLT2i cu dovezi in reducerea progresiei IC si/sau BCR, daca RFG permite (atat empagliflozin, cat si canagliflozin au aratat reducerea progresiei IC/BCR).

Daca SGLT2i nu sunt tolerati sau sunt contraindicati sau daca RFG nu permite se adauga GLP-1 RA cu beneficii cardiovasculare (atentie la GLP-1 RA in BCR in faza terminala);

Daca HbA1c nu este in tinta:

• se evita TZD in prezenta IC;
• se aleg agenti cu profil de siguranta in zona CV:
• se considera adaugarea unei alte clase cu beneficiu CV;
• DPP-4i (nu saxagliptina) in caz de IC (daca nu se afla in tratament cu GLP-1RA);
• insulina bazala;
• SU.

C. DACA SCADEREA IN GREUTATE ESTE IMPORTANTA

La cei fara ASCVD/CKD:

• tratamentul de prima linie este metformin;
• daca HbA1c este cu 1,5% mai sus de tinta individualizata se considera adaugarea unui nou medicament;
• GLP1 RA cu eficienta pe scaderea in greutate (semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid) sau SGLT2i daca RFG permite.

Daca HbA1c nu este in tinta:

• se adauga o clasa cu cea mai putina crestere in greutate:
  • DPP-4i daca nu exista deja tratament cu GLP1-RA;
  • daca DPP-4i nu este tolerat sau este contraindicat sau pacientul se afla deja in tratament cu GLP1-RA se vor adauga cu grija:
    • SU;
    • TZD;
    • INSULINA BAZALA.

D. DACA SCADEREA RISCULUI DE HIPOGLICEMIE ESTE IMPORTANT

La cei fara ASCVD/BCR, terapia de prima linie este metformin, daca HbA1c este cu 1,5% mai mare decat tinta se considera adaugarea unui nou medicament ce poate fi oricare din urmatoarele:

• DPP4i –> SGLT2i/TZD;
• GLP1RA –> SGLT2i/TZD;
• SGLT2i daca RFG permite –> GLP1RA/ DPP-4i/TZD;
• TZD –> SGLT2i/DPP-4i/GLP-1RA.

Daca in conditii de tripla terapie HbA1c este tot in afara tintelor considerati adaugarea de SU/ insulina bazala.

E. DACA PRINCIPALA PROBLEMA ESTE LEGATA DE COST

La cei fara ASCVD/BCR, terapia de prima linie este metformin, daca HbA1c este cu 1,5% mai mare decat tinta se considera adaugarea unui nou medicament ce poate fi oricare din urmatoarele:

• SU –> TZD (DPP-4i daca este mai ieftin);
• TZD –> SU.

Daca tripla terapie nu atinge tinta HbA1c se ia in considerate:

• terapia insulinica: insulina bazala cea mai ieftina;
• DPP-4i/SGLT2i cu costul cel mai mic.

BOALA ATEROSCLEROTICA CARDIO-VASCULARA

Este definita oarecum diferit in trialuri, toate trialurile au inrolat indivizi cu BCV certa:

• infarct miocardic;
• accident vascular cerebral;
• orice procedura de revascularizare.

Deasemenea au fost inclusi si cei cu afectiuni compatibile cu ateroscleroza semnificativa clinic:

• atac ischemic tranzitor;
• angina instabila;
• amputatie;
• insuficienta cardiaca congestiva clasa II-III NYHA;
• stenoza de 50% a oricarei artere;
• boala coronariana simptomatica/asimptomatica documentata imagistic;
• BCR cu RFG <60 ml/min/1.73 mp.

CLASELE DE MEDICAMENTE SI EXEMPLE

 A.ANTIDIABETICE ORALE

 1. BIGUANIDE

• reprezentanti:
  • Metformin – ajustare la RFG <45 ml/min, oprire la RFG <30 ml/min.
• actiune:
  • scad productia hepatica de glucoza;
  • intervin in multiple alte mecanisme nemediate de insulina.
• avantaje:
  • experienta indelungata;
  • fara hipoglicemie;
  • ieftine.
• dezavantaje:
  • simptome gastro-intestinale;
  • deficit vitamina B12;
  • de utilizat cu grija si de ajustat doza la RFG 30-44 ml/min;
  • acidoza lactica – rar.
• eficienta:
  • inalta.

2. SGLT2i

• reprezentanti:
  • Canagliflozin – INVOKANA 100/300 mg;
  • Dapagliflozin – FORXIGA 10 mg – nerecomandat la RFG<60 ml/min.
  • Empagliflozin – JARDIANCE 10 mg – nu se initiaza la RFG<60 ml/min,    tratamentul se intrerupe la RFG<45 ml/min.
  • Ertugliflozin – STEGLATRO.
• actiune:
  • blocheaza reabsorbtia renala a glucozei de catre rinichi, cresc glicozuria;
  • alte efecte glomerulo-tubulare.
• avantaje:
  • fara hipoglicemie;
  • scadere in greutate;
  • scad tensiunea arteriala;
  • eficiente in toate stadiile DZ2 cu functie glomerulara pastrata;
  • scad moartea de cauza cardiovasculara, IC, BCR.
• dezavantaje:
  • infectii genitale;
  • infectii de tract urinar;
  • poliurie;
  • depletie volumetrica/hipotensiune/ameteala;
  • cresc LDL-c;
  • cresc creatinina trecator;
  • ajustarea dozei/evitare pentru boala renala;
  • cresc riscul de amputatii – canagliflozin;
  • cresc riscul de fracturi – canagliflozin;
  • cresc riscul de cetoacidoza diabetica – rar;
  • gangrena Fournier – rar;
  • scumpe.
• eficienta:
  • intermediara spre inalta (dependenta de RFG).

3. DPP-4i

• reprezentanti:
  • Sitagliptina – JANUVIA 100 mg – nu este necesara ajustarea dozei pana la RFG>45 ml/min, pentru RFG intre 30-45 ml/min, dar si pentru pacientii cu RFG<15 ml/min doza de Januvia este de 50 mg, pentru RFG 15-30 ml/min doza de Januvia este 25 mg.
  • Vildagliptina – GALVUS 50/100 mg;
  • Saxagliptina –  ONGLYZA 5 mg – nerecomandata in RFG<15 ml/min, doza se reduce la 2,5 mg pentru RFG<15-30-45 ml/min;
  • Linagliptina – TRAJENTA 5 mg;
  • Alogliptina – NESINA.
• actiune:
  • cresc secretia de insulina si scad secretia de glucagon in functie de glicemie.
• avantaje:
  • fara hipoglicemie;
  • neutre pe greutate;
  • bine tolerate.
• dezavantaje:
  • urticarie/angioedem rar;
  • cresc spitalizarile pentru IC – saxagliptina;
  • ajustarea/evitarea in caz de boala renala;
  • pancreatita?
  • artralgie?
  • pemfigoid bulos?
  • scumpe in SUA, variabile ca pret in Europa.
• eficienta:
  • intermediara.

4. SULFONILUREICE

• reprezentanti:
  • glibenclamid/gliburid – MANINIL 1,75/3,5 mg;
  • glipizid – GLUCOTROL 5/10 mg;
  • gliclazid – DIAPREL 30/60 mg;
  • glimepirid – AMARYL 1/2/3/4 mg;
  • gliquidona – GLURENORM 30/60 mg.
• actiune:
  • cresc secretia de insulina.
• avantaje:
  • experienta indelungata;
  • scad riscul microvascular (UKPDS);
  • ieftine.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • cresterea in greutate;
  • siguranta cardiovasculara nesigura;
  • ajustare/evitare in caz de boala renala;
  • rate crescute de esec secundar.
• eficienta:
  • inalta.

5. TIAZOLIDINDIONE

• reprezentanti:
  • pioglitazona – ACTOS 15/30/45 mg;
  • rosiglitazona – AVANDIA.
• actiune:
  • cresc sensibilitatea la insulina.
• avantaje:
  • risc scazut de hipoglicemie;
  • durabilitate;
  • cresc HDL-c;
  • scad trigliceridele – pioglitazona;
  • scad evenimentele aterosclerotice – pioglitazona;
  • ieftine.
• dezavantaje:
  • cresterea in greutate;
  • edem/insuficienta cardiaca;
  • distrugere osoasa;
  • fracturi osoase;
  • cresc LDL-c – rosiglitazona;
  • cancer de vezica biliara?
  • edem macular?
• eficienta:
  • inalta.

6. MEGLITINIDELE

• reprezentanti:
  • repaglinida – REPAGLINIDA 0,5/1/2 mg;
  • nateglinida – STARLIX.
• actiune:
  • cresc secretia de insulina.
• avantaje:
  • scad excursiile postprandiale;
  • doze flexibile;
  • sigure in BCR cu dozare cu grija mai ales pentru repaglinida;
  • ieftine.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • crestere in greutate;
  • siguranta cardiovasculare nesigura;
  • schimbare frecventa a dozelor.
• eficienta:
  • intermediar-inalta.

7. INHIBITORI DE ALFA-GLUCOZIDAZA

• reprezentanti:
  • acarboza – GLUCOBAY 50/100 mg;
  • miglitol.
• actiune:
  • incetinesc digestia/absorbtia carbohidratilor.
• avantaje:
  • risc scazut pentru hipoglicemie;
  • scad excursiile glicemice postprandiale;
  • mecanism de actiune nesistematic;
  • siguranta cardiovasculara;
  • ieftine.
• dezavantaje:
  • frecvente efecte secundare gastro-intestinale;
  • dozare frecventa;
  • ajustarea/evitare in caz de boala renala.
• eficienta:
  • mica – intermediara.

8. SECHESTRANTI DE ACIZI BILIARI

• reprezentanti:
  • Colesevelam.
• actiune:
  • scad productia hepatica de glucoza?
  • cresc nivelul de incretine?
• avantaje:
  • fara hipoglicemie;
  • scad LDL-c.
• dezavantaje:
  • constipatie;
  • cresc trigliceridele;
  • pot scadea absorbtia altor medicamente.
• eficienta:
  • mica-intermediara.

9. AGONISTI DOPAMINA 2

• reprezentati:
  • bromocriptina cu eliberare rapida.
• actiune:
  • regleaza metabolismul de la nivelul hipotalamusului;
  • cresc sensibilitatea la insulina.
• avantaje:
  • fara hipoglicemie;
  • scad evenimentele aterosclerotice?
• dezavantaje:
  • durere de cap/ameteli/sincopa;
  • greata;
  • oboseala;
  • rinita;
  • ieftine.
• eficienta:
  • mica – intermediara.

B. ANTIDIABETICE INJECTABILE

1. INSULINE

INSULINE CU ACTIUNE LUNGA (BAZALE)

• reprezentanti:
  • deglutec (U100, U200) – TRESIBA;
  • detemir – LEVEMIR;
  • glargine (U100, U300) – LANTUS.
• actiune:
  • activeaza receptorii de insulina;
  • cresc disponibilul de glucoza;
  • scad productia de glucoza.
• avantaje:
  • raspuns aproape universal;
  • eficienta teoretica nelimitata;
  • o injectie/zi.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • crestere in greutate;
  • scolarizare necesara;
  • dozarea frecventa pentru eficienta maxima;
  • scumpe.
• eficienta:
  • foarte inalta.

INSULINE CU ACTIUNE INTERMEDIARA (BAZALE)

• reprezentanti:
  • NPH uman.
• actiune:
  • activeaza receptorii de insulina;
  • cresc disponibilul de glucoza;
  • scad productia de glucoza.
• avantaje:
  • raspuns aproape universal;
  • eficienta teoretica nelimitata;
  • mai ieftine ca analogii.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • crestere in greutate;
  • scolarizare necesara;
  • dozarea frecventa pentru eficienta maxima;
  • adesea administrare de 2 ori/zi.
• eficienta:
  • foarte inalta.

INSULINE CU ACTIUNE RAPIDA

• reprezentanti:
  • aspart (conventional si rapid) – NOVORAPID/FIASP;
  • lispro (U100, U200) – HUMALOG;
  • glulisine – APIDRA.
• avantaje:
  • raspuns aproape universal;
  • eficienta teoretica nelimitata;
  • scad glicemia postprandiala.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • crestere in greutate;
  • scolarizare necesara;
  • dozarea frecventa pentru eficienta maxima;
  • necesita mai multe injectari pe zi.
• eficienta:
  • foarte inalta.

INSULINA INHALATORIE

• reprezentanti:
  • pudra inhalatorie de insulina umana – AFREZZA.
• actiune:
  • activeaza receptorii de insulina;
  • cresc necesarul de glucoza;
  • scad productia de glucoza.
• avantaje:
  • raspuns aproape universal;
  • scad glicemia postprandiala;
  • inceput de actiune mai rapid si durata mai scurta decat analogii rapizi.
• dezavantaje:
  • necesitatea efectuarii spirometriei la inceput, la 6 luni, apoi anual;
  • contraindicata in boala pulmonara cronica;
  • nerecomandata la fumatori;
  • hipoglicemie;
  • crestere in greutate;
  • scolarizare necesara;
  • poate necesita mai multe inhalatii pe zi;
  • dozare frecventa pentru eficienta maxima; optiuni limitate de dozare;
  • scumpa;
  • efecte secundare respiratorii (bronhospasm, tuse, scaderea FR.
• eficienta:
  • inalta.

INSULINE CU ACTIUNE SCURTA

• reprezentanti:
  • Insulina umana regular (U100, U500).
• actiune:
  • activeaza receptorii de insulina;
  • cresc necesarul de glucoza;
  • scad productia de glucoza.
• avantaje:
  • raspuns aproape universal;
  • eficienta teoretica nelimitata;
  • scad glicemia postprandiala;
  • mai ieftine ca analogii.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • crestere in greutate;
  • scolarizare necesara;
  • dozarea frecventa pentru eficienta maxima;
  • necesita mai multe injectari pe zi.
• eficienta:
  • foarte inalta.

INSULINE PREMIXATE

 2. GLP-1 RA

CU ACTIUNE SCURTA

• reprezentanti:
  • Exenatid – BYETTA 5/10 mg – pentru RFG 30-50 ml/min cresterea dozei de la 5 mcg la 10 mcg se va face conservator, RFG<30 ml/min nu se recomanda;
  • Lixisenatid – LYXUMIA.
• actiune:
  • in functie de glucoza: creste secretia de insulina, scade secretia de glucagon;
  • intarzie evacuarea gastrica;
  • creste satietatea.
• avantaje:
  • fara hipoglicemie in monoterapie;
  • scadere in greutate;
  • eficienta excelenta pentru glicemia postprandiala;
  • scad riscul cardiovascular.
• dezavantaje:
  • efecte secundare gastro-intestinale frecvente care pot fi trecatoare;
  • crestere modesta a AV;
  • scolarizare necesara;
  • ajustare/renuntare la tratament in caz de boala renala;
  • pancreatita acuta – rara/incerta;
  • cost foarte ridicat.
• eficienta:
  • intermediara-inalta.

CU ACTIUNE LUNGA

• reprezentanti:
  • Dulaglutid – TRULICITY 0,75 mg/saptamana in monoterapie/ 1,5 mg/saptamana in terapie combinata;
  • Exenatid XR – BYDUREON 2 mg recomandat pana la RFG <50 ml/min;
  • Liraglutid – SAXENDA/VICTOZA 6 mg nu se recomanda la RFG<15 ml/min;
  • Semaglutid – OZEMPIC.
• actiune:
  • dependent de glucoza: cresc secretia de insulina, scad secretia de glucagon;
  • cresc satietatea.
• avantaje:
  • fara hipoglicemie in monoterapie;
  • scade greutatea;
  • scad excursiile glicemice postprandiale;
  • scad riscul cardiovascular;
  • scad mortalitatea de cauza cardio-vasculara – cativa agenti;
  • scad albuminuria – cativa agenti;
  • scad GAJ fata de preparatele cu actiune scurta;
  • administrare o data pe saptamana, mai putin liraglutida care este zilnica.
• dezavantaje:
  • efecte secundare gastro-intestinale, inclusiv vezica biliara;
  • cresc AV;
  • scolarizare necesara;
  • ajustare/renuntare la tratament in caz de boala renala;
  • pancreatita acuta – rara/incerta.
  • hiperplazia celulelor C / tumori medulare tiroidiene – rar/incert – observat doar la animale;
  • cost foarte mare.
• eficienta:
  • inalta – foarte inalta.

3. ALTE INJECTABILE

AMILIN MIMETICE

• reprezentanti:
  • pramlintide – SYMLIN.
• actiune:
  • scade excretia de glucagon;
  • incetineste golirea gastrica;
  • creste satietatea.
• avantaje:
  • scade GPP;
  • scade greutatea.
• dezavantaje:
  • hipoglicemie;
  • dozare frecventa;
  • scolarizare necesara;
  • efecte secundare gastro-intestinale frecvente;
  • cost foarte ridicat.
• eficienta:
  • intermediara.

COMBINATII CU DOZA FIXE DE GLP1-RA SI INSULINA BAZALA

• reprezentanti:
  • Lixisenatide/Glargin – SULIQUA 100U/50 mcg/ml – 1 U=1 U glargin + 0,5 mcg lixisenatida, pen-ul elibereaza in trepte doze intre 10 si 40 U glargin cu 5-20 mcg lixisenatida; SULIQUA 100U/33 mcg/ML – 1 U=1 U glargin + 0,33 mcg lixisenatida, pen-ul elibereaza in trepte doze intre 30 si 60 U glargin cu 10-20 mcg lixisenatida – RFG<15 ml/min nu se recomanda;
  • Liraglutide/Deglutec – XULTOPHY 100/3,6.
• actiune:
  • actiunile combinate ale componentelor.
• avantaje:
  • eficienta glicemica vs componente;
  • efecte adverse reduse vs componente.
• dezavantaje:
  • scadere in greutate mai mica fata de GLP1-RA in monoterapie;
  • cost foarte ridicat.
• eficienta:
  • foarte inalta.

STUDII CITATE IN CONSENSUL ADA-EASD SEPTEMBRIE 2018

 PENTRU GLP-1 RA

• LIRAGLUTID
  • LEADER = Liraglutide Effect and Action in Diabetes – Evaluation of Cardiovascular outcomes Results.
• SEMAGLUTID
  • SUSTAIN 6 = Trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes.
• EXENATID
  • EXSCEL = Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering

PENTRU SGLT2i

• EMPAGLIFLOZINE
  • EMPA-REG OUTCOME = Empagliflozin, cardiovascular outcome     event trial in type 2 diabetes mellitus patients
• CANAGLIFLOZIN
  • CANVAS = Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study

CONCLUZIA STUDIILOR:

• tratamentul cu SGLT2i in caz de IC poate asigura un beneficiu substantial si ar trebui luat in considerare la persoanele cu DZ tip 2 si ASCVD si IC;
• se pare ca in cazul pacientilor cu boala cardio-vasculara cunoscuta, exista un beneficiu cardiovascular in cazul tratamentului cu SGLT2 cu mai multe dovezi pentru empagliflozin, decat canagliflozin.

PENTRU DPP-4i

• SAXAGLIPTIN
  • SAVOR-TIMI 53 = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction 53.
• ALOGLIPTIN
  • EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin         versus Standard of Care Study
• SITAGLIPTINA
  • TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin

CONCLUZIA STUDIILOR:

• DPP-4i au demonstrat siguranta in caz de boala cardio-vasculara, insa nu au demonstrat beneficiu in caz de boala cardiovasculara.

 CONCLUZIE GENERALA CONSENSUL ADA-EASD 2018:

• exista beneficii in caz de boala aterosclerotica atunci cand se aplica tratament cu GLP1-RA/SGLT2i, insa acest efect benefic nu se observa in cazul persoanelor fara boala aterosclerotica;
• nu exista dovezi care sa sustina prescrierea SGLT2i/GLP1-RA cu intentia de a reduce riscul cardiovascular la pacientii cu HbA1c<7%;
• eforturi totale de a obtine valori glicemice normale, tinte TA si de aderare la terapia antilipidica, antiagreganta, antitrombotica si la incetarea fumatului trebuie sa continue si dupa introducerea in tratament a SGLT2i/GLP1-RA pentru ca astfel de eforturi au facut parte integranta in studiile ce au demonstrat beneficiu cardiovascular.

Sursa: Consensul ADA-EASD 2018